Neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie : mécanismes d’action de l’acupuncture dans la sensibilisation périphérique et centrale

 

Résumé : La neuropathie périphérique chimio-induite (NPCI), définie par des dommages du système nerveux périphérique engendrés par les agents anticancéreux engendre des troubles à type de douleurs neuropathiques, des symptômes moteurs mais aussi des troubles trophiques. La douleur neuropathique résulte d’un mécanisme de sensibilisation périphérique et centrale. Comme le montrent les nombreuses études acupuncturales expérimentales sur modèle animal de neuropathie, le contrôle de la douleur peut s’effectuer par modulation de différentes molécules comme l’adénosine, la substance P, les peptides opioïdes endogènes, les récepteurs vanilloïdes 1 (TRPV1), le calcitonin gene-related peptide (CGRP), les récepteurs glutamiques NMDA, les cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-6, IL-1β, les métalloprotéases matricielles MMP-9 et MMP-2, les prostaglandine E2 (PGE2), les dérivés réactifs de l'oxygène (reactive oxygen species, ROS) etc. Mots-clés : douleur neuropathique - neuropathie périphérique chimio-induite – acupuncture - sensibilisation périphérique et centrale.

Summary: Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN), defined by peripheral nervous system damage caused by anticancer agents leads to disorders as neuropathic pain, motor symptoms but also trophic disorders. Neuropathic pain results from a peripheral and central sensitization mechanism. As shown in many experimental studies in acupuncture using animal model of neuropathy, pain control may be performed by modulation of different molecules such as adenosine, substance P, endogenous opioid peptides, vanilloid receptor 1 (TRPV1), calcitonin gene-related peptide ( CGRP), glutamic NMDA receptors, pro-inflammatory cytokines TNF-α , IL-6, IL-1β , matrix metalloproteinases MMP-9 and MMP-2, prostaglandin E2 (PGE2), reactive oxygen species (reactive oxygen species, ROS..). Keywords: Neuropathic Pain - chemotherapy-induced peripheral neuropathy - acupuncture - peripheral and central sensitization.

 

 

La neuropathie périphérique chimio-induite (NPCI) est définie par des dommages du système nerveux périphérique engendrés par les agents anticancéreux comme les sels de platine (oxaliplatine, carboplatine, cisplatine), les taxanes (paclitaxel, docétaxel, cabazitaxel) et épothilone, les alcaloïdes de la pervenche (les vinca-alcaloïdes : vincristine, vinblastine, vinorelbine, vindésine), la bortézomib, l’éribuline, la thalidomide et la lénalidomide, la doxorubicine [[1],

[2],[3],[4]]. Ces neuropathies se distinguent par la symétrie des troubles neurologiques et leur prédominance distale sans aucune systématisation tronculaire ou radiculaire. L’atteinte porte sur les divers types de fibres sensitives, motrices et végétatives. Cependant, la plupart des symptômes de la NPCI correspondent à un tableau clinique de polyneuropathie sensitive engendrant perte de sensibilité, paresthésies, dysesthésies, sensations de brûlures. Des symptômes moteurs comme les crampes, les fasciculations, l’amyotrophie mais aussi des troubles trophiques peuvent être également retrouvés. Cela affecte essentiellement une distribution à progression distale vers les orteils et les doigts (figure 1) correspondant au syndrome mains-pieds, mais peut aussi toucher la région péribuccale ou la face.

 

 Figure 1. Répartition de l’atteinte thermoalgique dans les polyneuropathies axonales ascendantes progressives [[5]].

 

En outre, la NPCI chez la plupart des patients n'est que partiellement réversible et peut persister longtemps après que la chimiothérapie soit achevée [[6]]. C’est un des effets indésirables dose-limitant majeurs de la chimiothérapie pouvant conduire non seulement à la perte de la fonction physique associée à une diminution de la qualité de vie et des difficultés dans les activités quotidiennes, mais pouvant également entraîner la réduction et/ou retarder la dose d’administration, voire même dans le pire des cas l’arrêt de la thérapeutique anticancéreuse [[7]].

 

Modulation et contrôle de la douleur neuropathique par acupuncture

Résumé : La douleur neuropathique résulte d’un mécanisme de sensibilisation périphérique et centrale, modulée par les contrôles inhibiteurs spinaux et supraspinaux. Comme le montrent les nombreuses études acupuncturales expérimentales sur modèle animal de neuropathie, le contrôle de la douleur peut s’effectuer par modulation de différentes molécules et récepteurs comme le GABA, le glutamate et ses différents récepteurs (AMPA, NMDA...), le système sérotoninergique (5HT), le système opioïde, la noradrénaline (NE), les récepteurs cholinergiques etc. On note que sur les douleurs neuropathiques, l’électroacupuncture (EA) à basse fréquence (2Hz) a une action analgésique bien supérieure à celle à haute fréquence (100 Hz). Summary: Neuropathic pain results from a mechanism of peripheral and central sensitization, modulated by spinal and supraspinal controls inhibitors. As shown in many acupuncture experimental studies of animal model of neuropathy, pain control may be effected by modulation of different molecules and receptors such as GABA, glutamate and its different receptors (AMPA, NMDA ...), the serotonin (5HT) system, the opioid system, norepinephrine (NE), cholinergic receptors etc. Note that on neuropathic pain, electroacupuncture (EA) at low frequency (2 Hz) has analgesic effect much higher than high-frequency (100 Hz). 

 

La douleur neuropathique résulte d’une sensibilisation périphérique, centrale et d’une plasticité synaptique au niveau du système nerveux central (SNC) impliquant de nombreuses molécules que l’acupuncture module au niveau du neurone, voire localement au niveau du tissu cutané [1]. Cette algie, qu’elle soit neuropathique ou même nociceptive, suscite nécessairement la mise en jeu de contrôles inhibiteurs exercés par des structures aussi bien spinales que supraspinales.

Les axones des neurones nociceptifs de la corne postérieure constituent ainsi les faisceaux médullaires ascendants des voies extra-lemniscales. Ceux-ci projettent leur information à différents niveaux supraspinaux : thalamus (noyau ventral postéro-latéral VPL), substance grise périaqueducale, noyau cunéiforme, hypothalamus, système limbique avec le complexe amygdalien, puis projection vers les aires somesthésiques S1 et S2 du cortex pariétal. Certains neurones du thalamus médian projettent aussi leurs axones vers les aires corticales frontales, le cortex insulaire et le cortex cingulaire antérieur, impliqués dans les réactions émotionnelles plus élaborées à la douleur [2].

La douleur neuropathique, quant à elle entraîne des changements d’activité des réseaux thalamo-corticaux, qui développent des processus autonomes qui entretiennent la douleur. La représentation corticale des territoires corporels change après une lésion nerveuse. Ces changements pourraient être corrélés à la survenue des douleurs de type neuropathique.

Le cortex cingulaire antérieur (CCA) est impliqué ainsi de façon majeure dans cette perception. Les neurones du CCA sont des neurones inhibiteurs produisant du GABA et/ou neuropeptides recevant souvent une innervation glutamatergique. Le glutamate est le principal transmetteur excitateur rapide dans le cortex cingulaire antérieur (CCA). Différents types de récepteurs du glutamate (AMPA, KA, NMDA) ainsi que des récepteurs métabotropiques liés à une protéine G (mGluR1 et mGluR5) y sont distribués et engagés dans la réponse excitatrice à l’origine de l’algie neuropathique. Par ailleurs, on notera aussi l’implication du cortex insulaire, structure aussi du système limbique [3,4].

 

 

Figure 1. Contrôle segmentaire du « Gate control » (théorie du portillon de Melzack & Wall). 

Acupuncture expérimentale dans l’infertilité féminine

Résumé : L’utilisation de l’acupuncture de plus en plus fréquente dans l’assistance médicale à la procréation (AMP), surtout dans la fécondation in vitro (FIV) a engendré de nombreuses recherches pour tenter d’expliquer les mécanismes d’action dans l’infertilité féminine. La régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien et surrénalien, l’action sur le système nerveux sympathique et le flux sanguin ovarien sont quelques-uns des ces mécanismes physiopathologiques qui permettront de comprendre son action lors d’une dysfonction ovarienne. L’action sur le flux vasculaire utérin, le stress, les catécholamines, l’inhibition de la motilité utérine etc. sont d’autres mécanismes intervenant lors de la FIV avant et après transfert embryonnaire. Mots-clés : Acupuncture expérimentale - FIV – flux sanguin ovarien – leptine – VEGF – endothéline – NPY –connexine 43 – cytokines.

Summary: The use of acupuncture increasingly common in assisted reproductive technology (ART), especially in vitro fertilization (IVF) has created a lot of research to try to explain the mechanisms of action in female infertility. The regulation of the hypothalamic-pituitary-ovarian and adrenal action on the sympathetic nervous system and ovarian blood flow are some of the physiopathological mechanisms for understanding its action in an ovarian dysfunction. The action on the uterine vascular flow, stress, catecholamines, the inhibition of uterine motility etc. are other mechanisms involved in the before and after IVF embryo transfer. Keywords: Experimental Acupuncture - IVF - Ovarian blood flow - leptin - VEGF - endothelin - NPY-connexin 43 - cytokines.

  

De nombreuses théories visent à expliquer les mécanismes physiopathologiques de l’action de l’acupuncture dans l’infertilité. On peut les regrouper en quatre mécanismes principaux étroitement liés : la modulation des facteurs neuroendocriniens, l’augmentation du flux sanguin ovarien et utérin, la modulation du système immunitaire (en particulier les cytokines), la réduction du stress, de l’anxiété et de la dépression [[1],[2],[3],[4]]. Ces mécanismes jouent un rôle potentiel aussi bien dans l’infertilité que dans l’explication des effets de l’acupuncture lors d’un protocole de FIV avant ou après transfert de l’embryon.

 

 

Hypertension artérielle : acupuncture expérimentale

Résumé : L’hypertension artérielle résulte d’une origine multifactorielle. Par les travaux de médecine expérimentale, on objective que l'acupuncture pourrait avoir un effet hypotenseur sur ces multiples facteurs allant de la modulation de certaines molécules comme l’endothéline-1, la rénine plasmatique, l'angiotensine II, l'aldostérone, à l’action sur le monoxyde d'azote (NO). L’acupuncture intervient aussi sur les niveaux plasmatiques de sérotonine (5HT), norépinephrine, dopamine, enképhaline, ß endorphine et acide γ-aminobutyrique (GABA). En bref, l’acupuncture semble réduire l’activation du système nerveux sympathique via l’activation du système cholinergique et des récepteurs opioïdes du noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien.

Mots-clés : Acupuncture – hypertension artérielle – endothéline-1 – rénine – aldostérone – NO – 5HT – norépinephrine -dopamine – GABA – RVLM – endorphine.

Summary : High blood pressure results from a multifactorial origin. By the work of experimental medicine, one objective that acupuncture might have a hypotenseur effect on these multiple factors ranging from the modulation of some molecules such as endothelin-1, plasma rennin, angiotensin II, aldosterone, to action on nitric oxide (NO). The acupuncture also works on the plasma levels of serotonin (5HT), norepinephrine, dopamine, enkephalin, ß endorphin and acid γ-aminobutyrique (GABA). In short, acupuncture appears to reduce activation of the sympathetic nervous system via the activation cholinergic system and opioid receptor in the RVLM (rostral ventrolateral medulla) of the medulla.

Keywords : Acupuncture - hypertension - endothelin-1 - renin - aldosterone - NO - 5HT - norepinephrine, dopamine - GABA - RVLM - endorphin.

 

Introduction

 

Malgré l’adoption de mesures hygiéno-diététiques telles que la limitation de la consommation d’alcool et de sel, l’arrêt du tabac, la pratique d’une activité physique régulière, la réduction du poids en cas de surcharge pondérale et la prise d’un traitement antihypertenseur, souvent poursuivi à vie, il s’avère que la compliance des malades n’est pas toujours respectée. Ainsi, le taux d’arrêt des traitements antihypertenseurs s’élève jusqu’à 50% et il a été estimé que l’inobservance est à l’origine de 50% des échecs thérapeutiques. De ce fait, l’implication du patient doit rester un objectif majeur pour améliorer l’observance thérapeutique en lui expliquant les enjeux de sa maladie et en personnalisant l’éducation aux mesures hygiéno-diététiques, tout en privilégiant la qualité de vie par l’évaluation régulière de la tolérance aux traitements [[1]]. En effet, les effets indésirables, la complexité du traitement sont communément cités comme une barrière pour l’adhérence du patient à sa thérapeutique [[2]]. D’où l’intérêt croissant à utiliser aussi des thérapeutiques intégratives, dont l’acupuncture pour contrôler l’HTA.

Après un rappel de la physiopathologie de l’HTA, nous verrons dans un premier temps les mécanismes physiopathologiques supposés être à la base de l’action de l’acupuncture, puis dans un prochain article, nous ferons un état des lieux des essais contrôlés randomisés réalisés en acupuncture.