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Introduction

Epidémiologie

 

La sclérose en plaques (SEP) aurait une prévalence de 100 000 patients (nombre de cas présents en 2016 en France), avec une incidence annuelle probable entre quatre à six pour 100 000 habitants [[1],[2],[3]]. En 2013, on estimait à deux millions de personnes atteintes de SEP réparties dans quatre-vingt-douze pays avec une prévalence moyenne de 29 pour 100 000 [[4]]. La sclérose en plaques est une maladie auto-immune impliquant les lymphocytes T et B et qui affecte le système nerveux central. Elle a été décrite pour la première fois en 1868 par le neurologue français Jean Martin Charcot. Elle entraine des lésions inflammatoires qui provoquent des perturbations motrices, sensitives et cognitives. A plus ou moins long terme, ces troubles peuvent progresser vers un handicap irréversible. Les traitements actuels permettent de réduire les poussées et améliorent la qualité de vie des patients, mais ils ont une efficacité insuffisante pour lutter contre la progression de la maladie.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune qui fait intervenir des mécanismes auto-immuns complexes attaquant les cellules chargées de synthétiser la gaine de myéline qui entoure les axones dans le système nerveux central. Ce phénomène entraine des lésions à l’aspect scléreux dispersées dans le système nerveux central. Ces lésions sont appelées plaques, d’où le nom de la maladie. Elles traduisent une démyélinisation et souvent le début d’une dégénérescence axonale.

La sclérose en plaques est une maladie du jeune adulte avec un début des symptômes à l’âge moyen de trente ans. La maladie est prépondérante chez les femmes, avec un sex-ratio de 1 homme pour 3 femmes environ [1,2].

La SEP n’est pas une maladie héréditaire mais il existe des facteurs génétiques favorables à son développement, sous l’influence d’autres facteurs (notamment environnementaux).

On a découvert ainsi que vingt-neuf variants génétiques sont liés à la SEP et peuvent engendrer une prédisposition génétique si plusieurs d’entre eux sont associés, même si séparément ils ont un faible effet sur le risque de voir apparaître la maladie. L’un de ces gènes dont la plupart joue un rôle dans l’immunité est le HLA (Human Leucocyte Antigen), situé sur le chromosome 6. D’autres gènes intéressent les récepteurs de l'interleukine 2, l'interleukine 7, tous deux médiateurs du système immunitaire [2].

Parallèlement à la prédisposition génétique, différents facteurs, notamment environnementaux influencent le développement de la SEP. Les facteurs climatiques, comme le niveau d’ensoleillement, sont les plus connus avec une répartition de la maladie dans les pays les moins exposés au soleil avec un gradient de latitude nord sud dans l’hémisphère nord, et un gradient sud nord dans l’hémisphère sud. D’autres facteurs déclenchants sont soupçonnés comme le tabagisme actif ou le tabagisme passif au cours de l’enfance. Une origine infectieuse à la sclérose en plaques a été aussi évoquée qui provoquerait un dérèglement du système immunitaire avec attaque des gaines de myéline. Dans le cas de la SEP, de nombreux virus (rougeole, varicelle, rubéole etc..) ont été soupçonnés mais à ce jour, la piste infectieuse n’est qu’une hypothèse.

De même, pas d’imputabilité prouvée pour les vaccins contre l’hépatite B et le papillomavirus [2].

 

Symptomatologie

 

Le diagnostic est difficile car il n’existe pas de test diagnostic spécifique. Il repose sur un faisceau d’arguments, en particulier sur la dissémination de signes cliniques dans le temps et dans l’espace, associée à une inflammation limitée au système nerveux central.

Les symptômes varient beaucoup d'une personne à l'autre et se modifient aussi au cours de la  vie chez une même personne. Dans 85% des cas, la maladie débute par des poussées (forme récurrente-rémittente), car caractérisée par des poussées entrecoupées de rémissions. Les signes dépendent de la zone du cerveau ou de la moelle épinière touchée par les lésions : troubles moteurs avec faiblesse musculaire, troubles de la sensibilité, symptômes visuels, troubles de l'équilibre, troubles urinaires, etc. Ces différents signes cliniques peuvent être isolés ou associés. Ils peuvent survenir en quelques heures ou en quelques jours, et disparaître totalement ou partiellement en quelques semaines. Ces signes sont souvent associés à une fatigue extrême et inhabituelle, des troubles de la mémoire, de la concentration ou encore des épisodes dépressifs.

Les premières années, les symptômes disparaissent après chaque poussée et la récupération est souvent complète. Il peut s’écouler quelques mois ou plusieurs années entre deux poussées. Après un délai variable, de 5 à 20 ans, un handicap permanent peut s'installer et s'aggraver de façon progressive, avec ou sans poussées surajoutées : c'est la phase secondairement progressive de la maladie. Dans la moitié des cas environ, une difficulté majeure pour la marche est présente 20 ans après le début de la maladie.

Dans 15% des cas, les symptômes apparaissent directement progressivement puis s’aggravent avec le temps. Cette forme appelée progressive primaire est de plus mauvais pronostic. Elle survient en général après l’âge de 40 ans.

 

Thérapeutique occidentale

 

Immunomodulation, immunosuppression

Les traitements disponibles à ce jour préviennent les poussées dans les formes récurrentes-rémittentes. Ils ne présentent pas d’efficacité sur les formes progressives de la maladie.

La cortisone est le traitement référence en cas de poussée inflammatoire et des traitements de fond sont utilisés pour moduler l’activité du système immunitaire.

Les immunomodulateurs sont les traitements de première ligne. Interféron β et acétate de glatiramère, administrés par voie injectable, atténuent l’activation des lymphocytes T, inhibent la production de cytokines Th1pro-inflammatoires, activent la sécrétion de cytokines Th2 anti-inflammatoires. Ces molécules retardent l’apparition de la phase secondairement progressive et allongent le délai d’apparition du handicap irréversible en diminuant d’environ 30% la fréquence des poussées et le nombre de nouvelles lésions visibles à l’IRM. De nouveaux immunomodulateurs par voie orale, le diméthyl fumarate et le teriflunomide sont sur le marché depuis peu et ont démontré un effet bénéfique sur l’évolution des patients en échec d’un traitement de première ligne et sur les SEP d’emblée agressives [[5]]. À noter que cette efficacité s’accompagne d’effets indésirables non négligeables comme diarrhées, nausées, perte de cheveux, bouffées congestives, douleurs abdominales, lymphopénie, etc., pouvant nécessiter l’arrêt du traitement.

Les immunosuppresseurs sont des traitements plus agressifs, utilisés en seconde ligne pour prévenir l’apparition des poussées. Leur utilisation est limitée aux formes rémittentes sévères et très actives de la maladie en raison de leurs effets indésirables potentiellement graves. Ils entrainent une déplétion en lymphocytes B et/ou T via différents modes d’action. Ainsi, l’anticorps monoclonal natalizumab diminue la fréquence des poussées d’environ 60% avec diminution du nombre de nouvelles lésions à l’IRM d’environ 90% ainsi que diminution d’environ 40% du risque d’aggravation du handicap neurologique à deux ans. Le fingolimod, disponible depuis plus d’un an, réduit d’environ 50% la fréquence des poussées. Il est aussi évalué dans les formes progressives de la maladie. Mais les effets secondaires (bradyarythmie, hypertension artérielle, œdème maculaire, mélanome, cancer baso-cellulaire, infections opportunistes (encéphalopathie par virus JC, leucoencéphalite multifocale progressive, méningites à cryptocoques, infections à mycobactéries, virus varicelle-zona, herpès, etc.), impose une surveillance stricte [5].

D’autres molécules sont en phase de développement avancée, l’alemtuzumab (ciblant lymphocytes T et B, monocytes et macrophages), le daclizumab (anti-récepteur de l’interleukine 2) et l’ocrelizumab (qui cible les lymphocytes B) ont aussi donné des résultats intéressants.

Ces nouveaux médicaments entrainent une complexité de la prise en charge des patients et demandent une surveillance accrue en raison des effets secondaires importants.

On n’oubliera pas que la prise en charge doit être multidisciplinaire, en parallèle aux traitements médicamenteux impliquant kinésithérapie de rééducation pour l’entretien musculaire, mais aussi neurologue, psychologue, ergothérapeute, rééducateur uro-dynamicien, ophtalmologue, cardiologue, etc. [[6]].

 

Remyélinisation

De nouvelles stratégies immunomodulatrices sont aujourd’hui envisagées. Des chercheurs tentent par exemple de rendre le système immunitaire tolérant aux oligodendrocytes qui produisent la myéline en l’exposant progressivement à des antigènes myéliniques exogènes. Des stratégies complémentaires à l’immunomodulation et à l’immunosuppression sont donc actuellement à l’étude : il s’agit de la remyélinisation et de la neuroprotection. Elles pourraient permettre de freiner l’évolution de la maladie et l’apparition du handicap associé.

L’existence d’une remyélinisation spontanée est déjà connue. Elle est souvent restreinte à la périphérie des plaques mais peut parfois être complète (il s’agit des « shadow plaques »). Environ deux tiers des lésions seraient ainsi réparés, partiellement ou en totalité. Les progrès de l’imagerie médicale, dont les traceurs se fixent sélectivement sur la myéline permettent en effet désormais d’évaluer le degré de remyélinisation chez des patients, mais il s’agit d’une procédure expérimentale.

La remyélinisation peut être stimulée par voie endogène ou exogène. Par voie endogène, il s’agit de provoquer la réparation spontanée de la myéline. Les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans cette remyélinisation à partir des précurseurs des oligodendrocytes sont de mieux en mieux connus. Cela a conduit à l’identification de facteurs activateurs et inhibiteurs. LINGO-1 est l’un de ces facteurs inhibiteurs [a] : son expression par les cellules oligodendrogliales immatures empêche leur différenciation. Dans des modèles expérimentaux, les inhibiteurs de LINGO-1 favorisent la myélinisation et la remyélinisation. La seconde voie est la remyélinisation par voie exogène, c’est-à-dire la greffe de cellules myélinisantes. L’objectif est de recréer des oligodendrocytes producteurs de myéline dans les lésions, en injectant des cellules souches. Chez l’animal, l’injection de cellules souches neurales favorise la remyélinisation à partir de cellules endogènes en faisant sécréter des facteurs neurotrophiques nécessaires à la production endogène de myéline. Enfin, d’autres chercheurs s’intéressent au microbiote (flore intestinale) des patients dont la composition jouerait un rôle dans l’inflammation et la régulation du système immunitaire.