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Rappels neurophysiologiques de la douleur

Les stimulations nociceptives activent les terminaisons libres des nocicepteurs C ou Aδ. La physiologie de la douleur aiguë puis chronique a beaucoup profité des progrès de la biologie moléculaire qui a permis de découvrir une « soupe » inflammatoire complexe périphérique : ATP et récepteur purinergique P2X3, récepteur vanilloïde sensible à la chaleur, bradykinine, substance P et CGRP (calcitonin gene-related peptide), nerve growth factor etc.. Les acides aminés excitateurs comme le glutamate, sérotonine, peptides opioïdes etc.. vont moduler la transmission de cette douleur de la première synapse à l’arrivée des fibres périphériques dans la moelle. Puis un relais s’effectuera vers des cibles supraspinales : bulbe, mésencéphale, thalamus, système limbique et cortex. Le caractère douloureux dépendra d’une balance entre des influx excitateurs et inhibiteurs comme le système inhibiteur descendant issu du tronc cérébral. Nous allons découvrir les principales molécules agissantes de l’électroacupuncture.

 

Les peptides opioïdes endogènes

Localisation de la synthèse des neuropeptides

Ces endorphines sont synthétisées à deux niveaux :

- dans le système nerveux central (SNC) : corne dorsale de la moelle épinière, substance réticulée (noyaux du raphé médian et para-médian et les noyaux giganto-cellulaires), les ganglions de la base (noyau caudé, putamen, noyau sous-thalamique, pars lateralis, pallidum), mésencéphale (substance grise périaqueducale, noyau inter-pédonculaire, noyau parabrachial, noyau du faisceau solitaire, substance noire), amygdale, hippocampe, diencéphale (hypothalamus, lobe antérieur de l’hypophyse, thalamus), cervelet ; cortex cérébral (sauf occipital) ; 

- dans le système nerveux périphérique : neurones du ganglion mésentérique, neurones intrinsèques ou cellules endocrines de l’intestin, pancréas, cœur, poumons, médullo-surrénales et les organes de la reproduction.

 

Les différents opioïdes et leurs récepteurs

Trois familles de neuropeptides se distinguent par leur précurseur protéique spécifique dont elles sont issues par protéolyse : la proopiomélanocortine (POMC), la préproenképhaline (PPE) et la préprodynorphine (PPD). Les endorphines résultantes de la protéolyse de ces précurseurs préotéiques ont la même séquence amino-terminale identique Tyr-Gly-Gly-Phe-Met (Met-enképhaline) ou Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu (Leu-enképhaline) (figure 1). La protéolyse de la POMC produit entre autres neuropeptides, l’hormone adénocorticotrope (ACTH), l’alpha MSH, la β-lipotrophine, les bêta endorphines. La PPE engendre les Met-enképhalines et peptides voisins ; la PPD les dynorphines et les néoendorphines. On a isolé plus de 20 peptides issus de ces trois familles avec une exception, les endomorphines 1 et 2 qui ne possèdent pas la séquence pentapeptique, mais quatre acides aminés [[3]]. Leur rôle comme neurotransmetteur ou neuromodulateur est très probable mais incomplètement élucidé.

 

 

la Met-enképhaline


 La Leu-enképhaline

Figure 1. Structure des enképhalines.

 

Plusieurs récepteurs opioïdes ont, eux aussi, été identifiés et différenciés.

Dans le SNC, trois classes principales sont distinguées : µ (mu/OP3/MOR) avec les sous types μ1, μ2,  κ (kappa/OP2/KOR) avec les sous-types κ1, κ2, κ3, δ (delta/OP1/DOR). Certaines observations suggèrent l’existence d’autres types de récepteurs : epsilon (ε), zêta (ξ) et lambda (λ). Une substance opioïde donnée peut interagir avec les trois récepteurs différents et se comporter, pour l'un, comme un agoniste, pour l'autre, comme un agoniste partiel ou même comme un antagoniste. Pour cette raison, il peut exister des différences d'effets entre les opioïdes. Les morphiniques agissent par l’activation d’une protéine G couplée aux récepteurs µ, κ , δ par le mécanisme de transduction [[4]].

Les enképhalines par exemple, activent divers types de récepteurs du SNC, parmi lesquels les récepteurs μ (mu), μ1, μ2, et κ1, κ2, κ3, sont les mieux décrits. L'activation des récepteurs µ, appelés aussi OP3 (Opioid receptor) engendre les effets morphiniques des endorphines et entraîne analgésie, dépression respiratoire, constipation, dépendance, myosis, hypothermie. Le récepteur δ est plus spécifique des enképhalines qui sont co-sécrétées avec les catécholamines par la médullosurrénale entraînant l’euphorie et l’analgésie également. L'activation des récepteurs κ qui présentent une affinité particulière pour les dynorphines, provoque analgésie, sédation, myosis. L'analgésie par les morphiniques peut provenir de l'activation des récepteurs μ et κ et la dépendance par l'activation des récepteurs μ (voir tableau résumé I).

 

Tableau I : Classification  des opioïdes et effets de leurs différents récepteurs.

 

Classe

Récepteurs

Effets pharmacologiques

Localisation de la synthèse

Endorphines (α,β,γ endorphines)

récepteur μ

μ1 : effet analgésique

μ2 : dépression respiratoire, bradycardie, myosis, constipation

        effet émétique

hypothalamus, hypophyse, hippocampe

striatum, noyau caudé, putamen,  néocortex, thalamus, noyau accumbens, amygdaIe

corne dorsale moelle épinière, substance grise périaqueducale, noyaux du raphé..

cortex olfactif

intestin grêle ; placenta ; plasma

Enképhalines (Met et Leu-Enképhaline)

récepteur δ

analgésique,

 euphorique,

convulsif

dépressif respiratoire

système limbique, amygdales, striatum,

noyau accumbens

thalamus, corne dorsale moelle épinière

tube digestif, système nerveux autonome

surrénales

Dynorphines (α,β dynorphines et A et B Néoendorphines)

récepteur κ

 analgésique, endocriniens, sédatif

dysphorique, myosis

hypothalamus,

hypophyse

corne dorsale moelle épinière

tube digestif

Endomorphines 1 et 2

récepteurs μ

analgésique

moelle épinière (corne dorsale), SNC

 

Le système anti-opioïde

Le SNC synthétise et libère des molécules, que l’on peut qualifier d’anti-opioïdes qui sont libérées à la suite de la prise de toute substance capable de stimuler les récepteurs des opioïdes. Il s’agit des réseaux neuronaux capables de s’opposer aux actions des opioïdes et qui peuvent expliquer en partie la tolérance et la dépendance. Récemment un nouveau type de récepteur a été ainsi identifié et appelé récepteur-orphelin aux opiacés, ORL1 (opioid receptor-like / OP4) dont l’agoniste est la nociceptine. Les principales molécules anti-opioïdes sont la cholécystokinine-8 (CCK-8), la neuropeptide FF (NPFF), la melanocyte inhibiting factor (MIF) et la nociceptine appelée auparavant orphanine FQ, protéine neuropeptide de 17 acides aminés ayant des similarités avec la dynorphine A (voir tableau II).

 

Tableau II : Classification  des anti-opioïdes et effets de leurs différents récepteurs.

 

Classe

Récepteurs

Effets pharmacologiques

Localisation de la synthèse

nociceptine ou orphanine FQ

ORL1

Pronociceptif et antiopioïde au niveau supraspinal

Analgésique / antinociceptive au niveau spinal

anxiolytique

Régions limbiques

cholécystokinine-8 (CCK-8)

Récepteurs CCK-A (système digestif)

Récepteurs CCK-B (SNC)

Anorexigène

Pronociceptif

Anti-amnésiant

Modulateur anxiété

Tube digestif

Système nerveux central

neuropeptide FF (NPFF)

très faible affinité pour les récepteurs μ, δ et k

Pronociceptif

Système nerveux central

melanocyte inhibiting factor (MIF)

Agonistes partiels des récepteurs de type μ

Pronociceptif

Système nerveux central

 

Système inhibiteur descendant supraspinal

Il existe deux types de contrôle inhibiteurs descendants.

 

Contrôle descendant issu du tronc cérébral et déclenché par des stimulations cérébrales

La stimulation chez l’animal du raphé, du bulbe (région bulbaire rostro-ventrale comprenant le noyau raphé magnus, le noyau giganto-cellulaire, le noyau réticulé latéral du tractus solitaire), du pont et du mésencéphale (substance grise périaqueducale) entraîne une analgésie par blocage des entrées nociceptives dans le système nerveux central. Les neurones du raphé sont sérotoninergiques et se projettent dans la partie dorsale du faisceau latéral de la moelle (funiculus dorsal), mais sont aussi interconnectés au locus coeruleus, structure noradrénergique. Il y a donc aussi une implication d'un contingent de fibres noradrénergiques mais aussi des substances opioïdes

 

Contrôle inhibiteur descendant déclenché par des stimulations nociceptives  (CIDN)

Ce contrôle est déclenché par stimulation nociceptive (CIDN) périphérique. La structure impliquée est la réticulée bulbaire. Les neuromédiateurs sont endorphiniques et sérotoninergiques.

 

Le glutamate et ses principaux récepteurs

Le glutamate

Il intervient comme neurotransmetteur excitateur qui libéré dans l’espace synaptique, à partir des terminaisons neuronales, se fixe sur ses récepteurs postsynaptiques dont l’activation induit la dépolarisation du neurone cible. Cependant, si la régulation de cette transmission synaptique est altérée et l’activation des récepteurs prolongée, il peut y avoir maintien d’une dépolarisation accrue conduisant à la mort cellulaire. On a montré que l’injection par voie systémique de glutamate ou d’autres acides aminés excitateurs (AAE) à des animaux immatures entraînait des dégénérescences dans des aires du cerveau qui ne sont pas protégées par la barrière hémato-encéphalique. Depuis, de nombreuses études ont mis en évidence la toxicité des AAE, ou excitotoxicité. Le glutamate en trop grande concentration a été ainsi mis en cause dans l’étiologie de nombreuses pathologies du système nerveux central : lésions traumatiques du SNC, maladies neurodégénératives aiguës, maladies neurodégénératives inflammatoires (scléroses multiples), maladies neurodégénératives chroniques (Alzheimer, Chorée de Huntington, SLA).

 

Les récepteurs ionotropiques du glutamate

Le glutamate agit sur trois récepteurs canaux distincts dénommés par le nom de leur agoniste le plus sélectif : les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), kainate (KA) et a-amino-3-hydroxy-5-métyl-4-isoxazolepropionate (AMPA). Ces trois récepteurs sont des récepteurs ionotropiques capables de transmettre instantanément un message au neurone cible par modification du potentiel de la membrane post-synaptique en quelques millièmes de secondes.

On a mis en évidence deux familles de récepteurs, respectivement AMPA et kainate (KA) à la fin des années 1970. Les sous-unités AMPA et kainate peuvent être colocalisées au sein d’un même neurone mais ne peuvent s’assembler entre-elles. Les différentes sous-unités des récepteurs AMPA/KA sont abondamment exprimées dans l’ensemble du SNC. Les récepteurs NMDA sont quant à eux mis en jeu dans de nombreux mécanismes physiologiques comme la différenciation neuronale et la formation des connections synaptiques au cours du développement. Chez l’adulte, le récepteur NMDA est impliqué dans l’apprentissage et la mémoire à court terme. Les récepteurs au NMDA jouent aussi un rôle important dans différents processus physiologiques en augmentant la transmission du processus douloureux. La kétamine est un antagoniste des récepteurs au NMDA et son injection produit une analgésie puissante.