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Mécanismes physiopathologiques de l’acupuncture dans l’HTA

 

L'acupuncture pourrait avoir un effet hypotenseur qui passerait par une modulation de certaines molécules comme l’endothéline-1, la rénine plasmatique, l'angiotensine II, l'aldostérone. Il y a également une action sur le monoxyde d'azote (NO). L’acupuncture intervient aussi sur les niveaux plasmatiques de sérotonine (5HT), norépinephrine, dopamine, enképhaline, ß endorphine et acide γ-aminobutyrique (GABA). En bref, l’acupuncture semble réduire l’activation du système nerveux sympathique via l’activation du système cholinergique et des récepteurs opioïdes du noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien.

Ainsi chez l’animal, de nombreux travaux expérimentaux ont démontré l’efficacité de l’acupuncture dans la baisse de la pression artérielle. Par exemple, des chats en bonne santé ont été anesthésiés par un mélange kétamine/xylazine qui leur provoque une hypertension transitoire. L’EA (2/100 Hz en alternance toutes les 3 secondes pendant 20mn) appliquée sur le 6MC (neiguan) inhibe l’hypertension artérielle systolo-diastolique induite par l’anesthésique au bout de 90mn (figure 2), ralentit la fréquence cardiaque et raccourcit les temps de récupération en post anesthésie [[4]]. Voyons plus en détail l’action de l’acupuncture sur les différentes molécules impliquées dans l’HTA.

 

 

Figure 2. Courbe par groupe de traitement des réponses moyennes sur (A) Pouls, (B) La pression artérielle systolique, (C) la pression diastolique, et (D) La pression artérielle moyenne. Ligne pointillée : groupe anesthésie ; ligne solide : EA. D’après le graphique de Lin JH et coll. Evid Based Complement Alternat Med. 2008.

 

 

Endothéline-1

 L’endothéline-1 (ET-1) est comme l’angiotensine II un puissant vasoconstricteur (figure 3). Ces deux peptides sont générés, respectivement, grâce à l’enzyme de conversion de l’angiotensine II et de l’endothéline-1. En inhibant leur action, il est possible de traiter efficacement l’hypertension.

Stener-Victorin en 2003 a observé ainsi que des traitements répétés de l'électroacupuncture (EA à fréquence alternée 2/80 Hz) chez les rates présentant des ovaires polykystiques induits par du valérate d'estradiol (OPK) entraînait une diminution de la concentration d'ET-1 dans les ovaires de manière statistiquement significative (p < 0,05) dans le groupe OPK recevant l'EA par rapport au groupe contrôle en bonne santé  et modulait l'activité du système nerveux sympathique [[5]]. 


Figure 3. Structure de l’endothéline.

Cela a été directement démontré chez l’être humain. En effet, dans une étude contrôlée randomisée portant sur soixante personnes hypertendues au grade 1 à 3 (30 : groupe contrôle, traités par captopril ; 30 : groupe traitement acupunctural associé au captopril), on a observé une diminution des niveaux d’endothéline-1 (p<0,05) après traitement dans le groupe acupuncture. Les points sélectionnés (11GI quchi, 40ES fenglong, 3F taichong) ont été puncturés avec des aiguilles d’acupuncture magnétisées qui, après recherche du deqi ont été laissées en place pendant 30 mn. Le traitement a été appliqué six jours sur sept pendant 3 semaines. Mais cette étude de basse qualité méthodologique (score de Jadad à 1/5) qui objective une baisse significative de la pression artérielle, ne montre pas cependant de différence significative (p>0,05) entre les deux groupes [[6]]. 

Rénine

Cinquante patients hypertendus non traités ont participé à une étude comparative chinoise dans le but d’étudier les effets de l’acupuncture sur la baisse de l’HTA. Trente minutes après la séance d’acupuncture, on observait une diminution significative (p < 0,01) de la pression systolique (169 ± 2 à 151 ± 2 millimètres Hg), de la pression diastolique (107 +/-1 à 96 +/-1 millimètre Hg) et de la fréquence cardiaque (77 ± 2 à 72 ± 2 bpm). De même étaient observés une baisse significative (p< 0,01), de la concentration de l’activité rénine plasmatique (1,7 ± 0,4 à 1,1 ± 0,2 ng/ml/2h) mais pas de diminution des concentrations plasmatiques de la  vasopressine (AVP ou hormone antidiurétique ADH)  et du cortisol [[7]]. 

Angiotensine II

L'angiotensine II est produite par clivage enzymatique de l'angiotensine I par l'enzyme de conversion de l'angiotensine I, elle-même inactive. Les actions pressives directes et indirectes de l'angiotensine II sont médiées par l'activation du récepteur AT1. Le récepteur AT1 appartient à la famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires, couplé à la voie des inositols phosphates. Après électroacupuncture chez les rats au 36E (zusanli) pendant 20 minutes, il a été démontré qu’il y a baisse de la pression artérielle avec un taux d’angiotensine I (Ang-1-7) diminué via la libération d’acides aminés excitateurs (glutamate) au niveau du noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien [[8]].

Une autre étude a comparé l’influence de la manipulation au niveau du 36E et du 3F (taichong) sur des rats hypertendus et a montré que les manipulations douces (angle de rotation 144° et 75 tours/mn) et modérées (225°, 111 tours/mn) font décroître la pression artérielle mais n’influent pas sur le taux d’angiotensine II myocardiaque. Par contre, une stimulation forte (360°, 140 tours/mn) augmente la pression artérielle, mais sans influer non plus sur la libération d’angiotensine II [[9]].

Une étude contrôlée randomisée chinoise a étudié les effets de l’auriculothérapie par puncture du point Coeur dans l’HTA de grade 2 à 3 et les effets sur l’angiotensine II chez trente patients. Les aiguilles furent placées bilatéralement et stimulées électriquement à une fréquence de 5 Hz par séance de 30 mn tous les jours pendant trente jours. Les auteurs observent un effet immédiat sur l’hypertension qui persiste pour 63,3% des patients pendant le suivi entre 3 à 6 mois après la fin du traitement. Pas d’effet sur l’HTA lorsque le point d’Estomac a été puncturé. Les auteurs observent aussi une diminution statistiquement significative (p<0,001) du taux d’angiotensine II dans l’HTA de grade 3, dès la deuxième séance. Malheureusement cet ECR est aussi de basse qualité méthodologique (Jadad à 1) [[10]]. 

Aldostérone

Chez l’homme, un essai sur 65 patients hypertendus au stade 1 et 2 montre que l’acupuncture entraîne un effet hypoaldestéronémique [[11]]. Lee et coll. montre que la puncture du point 23V (shenshu) diminue le niveau plasmatique de l'ANP (peptide natriurétique atrial, l'hormone natriurétique d'origine auriculaire) tandis que l’action sur le 15V (xinshu) l’augmente. De même, la stimulation du 15V fait décroître le niveau plasmatique d’aldostérone et celle du 23V celle de l’activité rénine plasmatique [[12]].

Ces résultats ne sont pas totalement retrouvés chez l’animal. En effet, la moxibustion appliquée sur les points 15V et 27V (xiaochangshu) entraîne différents effets sur la fonction rénale, la pression artérielle systolique, les niveaux de l’activité rénine plasmatique, de l’aldostérone et de l'ANP chez le rat spontanément hypertendu. Ainsi, on montre que le volume urinaire augmente significativement après moxibustion du 15V, mais diminue après moxibustion du 27V. L’excrétion urinaire de sodium diminue après moxibustion des points 15V et 27V. La pression systolique diminue après moxibustion du 15V mais pas après moxibustion du 27V. Les niveaux d’aldostérone et l'activité rénine plasmatique sont augmentés significativement, mais pas celui de l’ANP, qui est diminué après moxibustion du point 15V. La moxibustion du 27V augmente significativement les niveaux plasmatiques d’aldostérone et de l’ANP mais pas l’activité rénine plasmatique [[13]]. Cette discordance de l’action du 15V sur l’aldostérone pourrait s’expliquer par la différence entre les espèces mais aussi par les différences entre acupuncture et moxibustion ; l’effet hypotenseur du 15V serait du à l’augmentation du volume urinaire. Ainsi, chez le lapin, les points 23V, 4VG et 20 VG entraînent une diminution du niveau plasmatique de l’aldostérone et de l’hormone antidiurétique [[14]]. 

Monoxyde d’azote (NO)

Le monoxyde d'azote ou oxyde nitrique (NO) a été impliqué dans le contrôle de la sécrétion de la rénine dans des expérimentations animales mais aussi chez l’être humain [[15]].

La réaction de biosynthèse du NO est sous la dépendance d'une famille d'enzymes, les NO synthases (NOS), dont il existe au moins trois isoformes. Schématiquement, ces trois isoformes diffèrent entre elles par leurs localisations cellulaires, leurs fonctions et leurs caractéristiques biochimiques. Les isoformes présentes dans les cellules endothéliales (eNOS3 endothéliale), d'une part, et les cellules nerveuses (nNOS1 neuronale), d'autre part, appartiennent à la famille des NOS constitutives, c'est-à-dire celles dont l'expression (normalement présente à l'état physiologique) permet la synthèse du NO respectivement en tant que médiateur paracrine de la relaxation du muscle lisse vasculaire entraînant une vasodilatation et en tant que neurotransmetteur avec une activité sur les acides aminés neuro-exitateurs. A l'inverse, l'isoforme macrophagique appartient à la famille des NOS inductibles (iNOS2), c'est-à-dire celles dont l'expression – normalement absente à l'état physiologique – ne se manifeste que dans des états pathologiques tel le choc septique induit par les endotoxines bactériennes. La régulation de la synthèse de la NOS inductible se fait au niveau transcriptionnel, par activation des facteurs de transcription comme  le nuclear factor-κB et le NF-κB (jouant ainsi un rôle majeur dans les mécanismes cellulaires relayant l'activation membranaire par des cytokines pro-inflammatoires et la synthèse de novo de la NOS inductible en réponse au stimulus inflammatoire). L'activité de la NOS constitutive se traduit par la production d'une faible quantité de NO pendant une période brève. Une fois synthétisé, le NO diffuse rapidement à l'extérieur de la cellule qui le synthétise pour agir sur les cellules avoisinantes selon le mode paracrine [[16]].

L’électroacupuncture a montré dans de nombreux travaux son action sur les trois isoformes de la NO synthase. Ainsi, sur un modèle de rat hypertendu par stress chronique (bruits et décharges électriques aux pattes), anesthésiés à l’uréthane et la chloralose, l'EA aux points bilatéraux zusanli (36E) pendant 20 minutes a eu pour conséquence un abaissement des pressions systolique et diastolique associé à une bradycardie ainsi que d’une atténuation de la pression ventriculaire systolo-diastolique gauche. L’EA avec microinjection de N(omega)-Nitro-L-Arginine, inhibiteur de la synthèse d'oxyde nitrique (NO) dans la substance grise périaqueducale ventrale (vPAG) a eu pour effet une réduction voire suppression de l’action de l’EA sur le cœur de manière statistiquement significative. Ces résultats suggèrent que l'effet dépresseur de l'EA sur les rats hypertendus stress-induits pourrait être en rapport avec l’oxyde nitrique ou monoxyde d'azote (NO) synthétisé dans le vPAG avec activation du système inhibiteur sympathique [[17]]. Cet effet hypotenseur de l’EA (3Hz, 10Hz, 30Hz) sur 36E a été à nouveau retrouvé dans l’étude de Chen et coll. qui montre outre une baisse de la pression artérielle, l’intervention de la nNOS1 dans le noyau gracile du bulbe rachidien [[18]].

Une étude plus récente a ensuite déterminé les changements des isoformes synthase neuronale et inductible de l'oxyde nitrique (nNOS1 et iNOS2), ainsi que de leurs ARNm dans le RVLM (rostral ventrolateral medulla) bulbaire sur un modèle de rats hypertendus par stress avant et après acupuncture. La pression artérielle systolique dans le groupe des rats stressés est augmentée de façon significative (p <0,01) et est accompagnée d’une augmentation de l'expression de la NOS1 neuronale avec élévation de l’expression de l'ARNm dans le RVLM (p<0,01), tandis que celle de la NOS2 inductible est statistiquement diminuée (p<0,05). L'EA ( 4-20Hz 4mA) aux points 36E et lanwei (point 33 hors méridien situé à 2 cun sous E36) entraîne une diminution de la pression systolique (p<0,05) et diminution de la nNOS1 et augmentation de la iNOS2 (p<0,01). Cela suggère que le mécanisme thérapeutique dans l’HTA stress induit chez le rat est en relation avec des changements de la nNOS1 et de la NOS2 inductible au niveau du RVLM [[19]].

En 2006, on montre sur un modèle de hamster hypertendu que 30 minutes d’EA au point 36E (2Hz, 0,5ms) par jour pendant cinq jours réduit l'hypertension artérielle par activation des mécanismes de la réaction de biosynthèse du NO sous dépendance des NO synthases. La pression artérielle moyenne passe de 160,0 ± 7,6 mm Hg à 128,0 ± 4,3 mmHg Hg avec 20% de réduction comparativement au groupe hypertendu non traité (p<0,05). L’EA augmente la concentration périartériolaire de NO de 309,0 ± 21,7 nM à 417,9 ± 20,9 nM mesurée avec des microélectrodes sensibles au NO (figure 4). Chez le hamster, l'HTA réduit l'oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS3) et l'oxyde nitrique synthase neuronale (nNOS1). L’EA au 36E sur un modèle de hamster hypertendu empêche donc la réduction des expressions de l’eNOS3 et de la nNOS1 associées à l'HTA chez le hamster [[20]].

 

 

Figure 4. Sur un modèle de hamster pesant 80-120g (2K1C : 2 reins, 1 clip protocole induisant une HTA rénovasculaire ), on applique une EA sur le point 36E. Cela entraîne une réduction de la pression artérielle moyenne et visible sur ce schéma une augmentation de la concentration périartériolaire. Les nombres entre parenthèses montre le nombre d’hamsters inclus dans chaque groupe. EA, électroacupuncture. *p <0,05 comparé avec les hamsters non traités (2K1C) ; #p <0,05 comparé aux hamsters ayant subi une opération placebo. Kim DD et coll. Microcirculation. 2006; 13(7): 577–585. 

 

Kim et coll. en 2008 confirment que l'EA au 36E module l'expression et l'activité de la nNOS1 dans l'hypothalamus de rats spontanément hypertendus en diminuant la synthèse du nNOS1. Les auteurs suggèrent que la down-regulation de la nNOS en rapport avec l'EA serait en rapport avec la synthèse et la libération de plusieurs neurotransmetteurs (ocytocine, vasopressine, dopamine, corticotrophine-releasing hormone et enképhalines) au niveau de l'hypothalamus (noyaux paraventriculaire et supraoptique) avec implication du système nerveux autonome [[21]].

En conclusion et à la lumière de ces résultats expérimentaux spécifiques à chaque animal de laboratoire, il semble que l’électroacupuncture entraîne également une modulation chez l’homme des enzymes NO synthases (eNOS3 et nNOS1) dans la biosynthèse du NO, monoxyde d'azote qui est le médiateur principal de la vasodilatation dépendante de l'endothélium. 

Système nerveux autonome et son interaction avec le système opioïde

Une étude expérimentale chez vingt rats spontanément hypertendus a permis de montrer que trois séances d’acupuncture sur les points quchi (11GI) et zusanli (36E) baissaient de façon spectaculaire (p<0,01) la pression artérielle. Par ailleurs, les taux plasmatiques de norépinephrine (NE) et de sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) ont été diminués de manière statistiquement significative (p <0,05 ; <0,01) tandis que celui de dopamine (DA) était augmenté (p<0,05) par rapport à celui du groupe témoin. Au niveau du tronc cérébral, de l'hypothalamus et du cortex cérébral, la NE et le 5-HT étaient augmentés tout comme le taux de DA au niveau du tronc cérébral et du cortex cérébral (p<0,005-0,01) par rapport à celui du groupe témoin. Il semblerait donc que les mécanismes hypotenseurs de l’acupuncture chez les rats spontanément  hypertendus résident dans la possibilité d’ajuster la NE, la DA et le 5-HT aussi bien au niveau plasmatique qu’au niveau du système nerveux central, permettant ainsi d’ajuster l'activité du système sympathique [[22]].

De même, la stimulation des points 5MC (jianshi) et 6MC (neiguan) chez le chat réduit la réponse sympathique à travers un mécanisme opioïde impliquant les récepteurs opioïdes δ et μ (forte affinité avec les bêta-endorphines et les enképhalines) dans le noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien [[23]] mais aussi au niveau de la substance grise périaqueductale ventro-latérale (vlPAG) [[24]]. Chao et coll. [[25]] avaient d’ailleurs déjà en 1999 démontré cela en faisant des micro-injections de naloxone dans le RVLM (rostral ventrolateral medulla) bulbaire sur un modèle de chats avec ischémie myocardiaque et hypertension chez qui on appliquait aussi une EA (4Hz, 0,5ms ; 25mn) au 6MC. Ainsi l’EA entraînait une baisse significative de la pression artérielle (p<0,05) et la naloxone eût pour effet de lever l’effet inhibiteur de la réponse du système nerveux sympathique. Ce qui signifie que l’EA basse fréquence au 6MC active les récepteurs opioïdes localisés dans le noyau RVLM. Celui-ci est formé de plusieurs groupes de neurones dont les projections excitatrices rejoignent la corne latérale de la substance grise de la moelle où sont situés les corps cellulaires des neurones sympathiques préganglionnaires.

Les mêmes auteurs ont confirmé et montré sur un modèle de chats hypertendus que l’EA (1-2 mA, 5 Hz, 0,5ms) sur les points 5MC (jianshi) et 6MC (neiguan) entraîne une diminution de 39% de la pression en relation avec l’activation des récepteurs opioïdes δ (delta) et μ (mu) au niveau du RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien. Par contre pas d’activation des récepteurs κ (kappa). Donc les neurotransmetteurs endogènes impliqués dans la modulation des réponses cardiovasculaires réflexes à l’EA à 5 Hz chez le chat hypertendu sont les bêta-endorphines et enképhalines, mais pas la dynorphine [[26]].

On a vu qu’une boucle liant la substance grise périaqueductale ventro-latérale (vlPAG) et le noyau RVLM (rostral ventrolateral medulla) du bulbe rachidien est impliquée dans les effets cardiovasculaires sympatho-inhibiteurs de l’EA entraînant une diminution prolongée (1-2 h) des élévations réflexes de la pression artérielle chez le chat anesthésié. Tjen et coll. ont démontré que l’effet hypotenseur de l’EA sur 5 MC et 6MC (2–4 Hz, 2–4 mA, 0,5ms, 30mn) est médié à travers cette voie faisant intervenir à la fois les récepteurs des opioïdes et de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans le RVLM du bulbe rachidien mais aussi au niveau du noyau arqué de l’hypothalamus (ARC). Par contre, pas d’action sur le récepteur de la nociceptine (orphanine FQ). Ainsi il apparaît que l’inhibition des réponses cardiovasculaires par EA au niveau du système autonome sympathique va activer les fibres A δ (delta) et C et fait donc intervenir une longue boucle impliquant le vlPAG, le RVLM et l’ARC [[27]].